辛伐他汀的合成工藝

專家姓名：駱 萌　　類別：

一、他汀類藥物及市場
他汀類藥物是現在世界上十分熱銷的調血脂藥物質，屬于羥甲戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑類，能選擇性地降低低密度酯蛋白，降低甘油三酯，升高高密度酯蛋白，對防治動脈粥樣硬化、冠心病等有重要意義。①②③④他汀類藥物的代表有羅伐他汀，辛伐他汀、普伐他汀及全合成氟伐他汀，阿托伐他汀等，通過抑制HMGCoA還原酶，而降低體內的內源性膽固醇水平，選擇性高，療效確切，對原發性高膽固醇及異常高血脂癥都有顯著療效，可大大降低冠心病的發病率和死亡率。這類藥物的開發成功，是降血脂藥物研究的一個里程碑⑤。
1976年日本人Endo首次分離得美伐他汀（Mevastatin），發現它對3—羥基—3—甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGCoA）還原酶（膽固醇生物合成的限速酶）具有競爭性的抑制作用，但因種種原因失去了將其產業化的機遇。而科學家卻在此基礎上相繼開發成功了羅伐他汀（Lovastatin），辛伐他汀（Simvastatin），普伐他汀（Pravastatlin）等，在商業上取得了驚人的成功，至今其發展勢頭十分興旺，在醫療衛生實踐中日益普及。羅伐他汀是1987年投放市場最有效的品種之一，是由土曲霉（Aspergillus terreus）代謝產物中分離獲得的內酯。⑥辛伐他汀結構與羅伐他汀相似，但療效更強，且長效，兩者均為前體藥物，須在體內（主要是肝臟）水解轉化為β—羥基酸后才顯效。辛伐他汀一般是由羅伐他汀為原料半合成得到的。
全球需降脂治療的潛在人數有3億，而目前降脂藥物的世界銷售總額至少在220億美元。有人預計，僅美國、法國、英國、意大利、西班牙、德國、日本七大降脂藥物市場的銷售額將從2002年的170億美元迅遞增至2012年的320億美元。其中他汀類藥物在該類藥物市場中占有支配地位。2002年，阿托伐他汀（atorvastatin）和辛伐他汀（Simvastatin）的全球銷售額就分別高達80和56億美元，其中前者已創下了有史以來單藥銷售的最高記錄。
降脂藥物，尤其是他汀類藥物的市場競爭雖已十分激烈，但如有新藥能夠打進這一領域，其商業回報的將非常可觀。目前業已上市的他汀類藥物中作用較強的阿托伐他汀和辛伐他汀，由于具有可靠的長期用藥安全性和有效性數據的強力支持，現已成為當前處方量最大的2個降脂藥物，而且辛伐地汀專利即將期滿，有關仿制藥會很快在包括美國的許多國家上市，這也會促進它更為廣泛地用于冠心病一級預防的臨床實踐。
二、辛伐他汀及合成路線
辛伐他汀（Simvastatin），化學名2,2—二甲基丁酸—1,2,3,7,8,8α—六氫—3,7—二甲基—8—[2—[四氫—4—羥基—6—氧—2H—吡喃—2]乙基]1—萘酚酯（2,2—dimethyl—Butanoic acid 1,2,3,7,8,8α—hexahydro—3,7—dimethyl—8—[2—（Tetrahydro—4—hydroxy—6—oxo—2—H—pyran—2—yl）ethyl]—1—naphthol ester）。從結構上看，辛伐他汀只比羅伐他汀的丁酸酯的α—碳原子上多一個甲基，只需在羅伐他汀的這個α—碳原子上引入甲基即可得到目標化合物。在藥物合成中，甲基的引入通常采用堿催化的α—甲基化反應。但在辛伐他汀半合成中，涉及了羥基的保護，文獻中報告有用叔丁基二甲基氯硅烷⑦或苯基硼酸⑧保護羥基，但前者用的試劑價格較貴，后者須經硅膠柱分離產物，收率較低。任素梅等在辛伐他汀半合成中，用三甲基氯硅烷替代較貴的叔丁基二甲基氯硅烷作為保護試劑，獲得不錯的效果，產品收率至80%。④辛伐他汀的合成路線有多種，我們對其中兩條分別作了實驗研究，效果較好。其一是羅伐他汀（I）經硅烷化得（Ⅱ），后去酰基化制取（Ⅲ），再進行酰化得（Ⅳ），最后去硅基化得辛伐他汀（Ⅴ）。⑨這條合成路線已收入有關教科書了，其實驗研究內容在另文敘述。我們在本文中將重點敘述另外一條辛伐他汀的合成路線的實驗。
三、實驗內容
1、水解物
配料：羅伐他汀 10克
KOH 14克
14克KOH溶于10克水中，冰水浴控溫20℃以下，加入60ml甲醇，繼續控溫20℃以下，加入10克羅伐他汀。升溫回流反應8h，用TCL控制反應進程。反應完后加入15mlH2O，減壓深縮甲醇。加入55mlH2O和30ml乙醚，降溫5—10℃，控溫后用6NHCL調PH2~3，保溫攪拌0.5h。過濾，濾餅用水：乙醚=1：1洗，烘干得8.2g，收率82%，含量大于98%，熔點128℃。
2、閉環物：
配料：水解物 7.9g
乙酸乙酯 56ml
PTS 0.08g
正已烷 70ml
7.9g水解物溶于56mlEtOAc，加入0.08gPTS，室溫攪拌3h，TLC控制反應完全，加入70ml正已烷，繼續攪拌0.5h，產生的沉淀過濾，用正已烷洗餅，烘干得7.35g閉環物，熔點125—126℃，收率93%，含量大于98%。
3、上保護基物
閉環物 7.0g
二氯甲烷 80ml
咪唑 4.3g
三甲基氯硅烷 4.3g
閉環物7g溶于80mlCH2CL2中，加入咪唑4.3g，三甲基氯硅烷4.3g，25—30℃反應6h，TLC檢測反應完全。降溫至10℃，加入30ml水洗兩次，分層。有機層分別用20ml0.2NHCL，10ml飽和Na2CO3和10ml飽和鹽水洗，干燥，濃縮為油狀物，用30ml正已烷析晶。得白色固體8.7g，收率98%，含量大于98%，熔點134—136℃。
4、酯化物
配料：上保護基物 10g
芐基三丁基溴化銨 10g
吡啶 2.3ml
苯 100ml
酰氯 5.2ml
10g芐基三丁基溴化銨和2.3ml吡啶加入到100ml苯中，回流分水0.5h，降溫至20℃，加入上保護基物10g和酰氯5.2ml，升溫回流8h，TLC控制反應完全，冷卻至20℃。加入乙醚300ml，用300ml水洗兩次，分層。在分別用100ml0.2NHCL，200ml飽和Na2CO3和10ml飽和鹽水洗后，有機層濃干得油狀物12.1g，收率101%，含量大于98%。
5、辛伐他汀
配料：酯化物 12.3g
THF 100ml
冰乙酸 5ml
1N四丁基氟化銨 63ml
酯化物12.3g溶于THF100ml中，加入冰乙酸5ml和1N四丁基氟化銨63ml，室溫攪拌48h，TLC控制反應完全。加入乙醚800ml，用150ml水洗兩次，分層；有機層分別用150ml0.2NHCL，150ml飽和Na2CO3和150ml飽和鹽水洗，蒸發濃干得粗品。用EtOAC/正已烷重結晶得8.8g辛伐他汀精品，收率71.5%，熔點131—132℃，[α]D20=+289℃（C=10g/L，乙腈）。MS m/z:419(M+1), UV入 max nm:231,238,246。IR νcm-1:3541(S),3409(m),3001,2969,1718,1269,1164。(1H)—NMR（CDCL3）,δ:5.98(1H) ,5.75(1H),5.49(1H),5.33(1H),4.65(1H) ,4.34(1H),2.92(1H),2.75(1H),2.60(1H),2.00, 1.11,1.09,1.04。13C—NMR（CDCL3）δ:177.9,170.7,24.6,22.8,13.7,9.1。有機元素分析，計算值（%）：C 71.76, H 9.14；實測值（%）：C 71.80, H 9.01）。由這些數據可知，實驗合成的辛伐他汀的波譜數據基本上與文獻值一致④。
四、參考資料
1、孫常晟：《藥物化學》，中國醫藥科技出版社，2002年，
第148—150頁。
2、李正華：《藥物化學》，人民衛生出版社，1993年，第317頁。
3、焦建寧：國內外藥品發展概況及趨勢，化工時刊，1991年第11期，第12-13頁。
4、任素梅等：辛伐他汀的半合成，中國藥物化學雜志，2003年第1期，第38頁。
5、謝美華，藥學進展，1989年13卷第2期，第1—3頁。
6、世界藥物指南，上海醫科大學出版社，1990年，第1550頁。
7、Alberts D,et al， Synthesis of Synvinalin， J.Org Chem,1991,5611(6)
4929-4932。
8、Stonffville RK,et al，Process for producing Simvastatin and analogs thereof. USP. 5398893,1995。
9、CA：101：130521k，169086x，210982b。
10、馬培奇：《藥學進展》，2003，27（6），384。

作者介紹：
駱萌，男，1962年生，北京大學本科和研究生，高級工程師，長期從事化學化工和技術開發，在國內外報刊發表學術文章多篇。
地址：長沙市華夏路勞動局宿舍
郵編：410008
電話：0731—4391932
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Meng11011@Yahoo.com.cn

Synthesis Process of Simvatatin
Luo meng Deng Sugui
(Changsha Medicine New Technologe Institution,410008)

ABSTRACT

The article introduces one of synthesis motheds of simvastatin, having important practical process value.
Key Words：Synthesis，Lovastatin，Simvastatm，HMGCoA.

文 摘

本文介紹了辛伐他汀的合成技術之一，具有重要的實用工藝價值。
關鍵詞：合成，羅伐他汀，辛伐他汀，羥甲戊二酰輔酶A。

發表時間：2006-04-24

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