羥基乙酸脂的合成工藝

專家姓名：駱 萌　　類別：

羥基乙酸脂的合成工藝
駱 萌
（長沙工程技術公司 410008）

羥基乙酸酯（Alkgl Glycolates）有抗菌和抗膽堿能作用，是一類重要的化工和醫藥中間體（1），例如用來合成抗癌藥物異三尖杉抗酯堿及其類似物，也可用作增加潤滑油抗載性能添加劑的原料（2）。羥基乙酸（Hydroxyacetic acid, Glycolic acid）由一氯化乙酸在堿性條件下水解而得，溶于水，醇類，丙酮，乙酸，本身含有羧基和羥基，可生成鹽，酯，酰胺和縮醛。羥基乙酸廣泛存在于自然界，特別是甘蔗和甜菜以及未成熟的葡萄計中，有關應用也相當多，例如粘結劑、金屬清洗劑、電鍍拋光劑和化妝品等（3）。近年來，由于組織工程和細胞工程的迅速發展，以羥基乙酸為原料生產出的聚羥基乙酸類高分子，可用于組織培養工程和細胞種植技術中。盡管羥基乙酸豐源豐富，但在合成羥基乙酸酯的過程中，由于羥基乙酸分子結構特殊，用傳統濃H2SO4催化加熱易發生分子斷裂或失水，而不能得到預計的產物。文獻中記載了幾種合成羥基乙酸酯的方法。(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)
1、鉬磷酸為催化劑，利用酯化反應合成了羥基乙酸丙酯和羥基乙酸丁酯：
HOCH2CO2H+ROH HOCH2CO2R R=n-Pr，n-Bu
在反應釜中，分別加入羥基乙酸，烷基醇（過量），以甲烷為溶劑，鉬磷酸為催化劑，安上油水分離器和回流冷凝管，加熱數小時，冷卻后用飽和NaHCO3水液和飽和NaCl水液洗滌，無水MgSO4干燥過夜，減壓蒸縮收集相應餾分，即為差基乙酸酯，經沸點和核磁共振氫譜確定了有關化學物的組成和結構，收率在80%以上。
2、以無水非質子偶極溶劑六甲膦酰胺（HMPA）作反應介質，用鹵代烴與干燥處理了的羥基乙酸鈉攪拌反應30h，收率在43%以上。
3、以DMF為溶劑，用PEG為相符催化劑，讓鹵代烴與無水羥基乙酸鈉反應，時間在10h左右，產率比上法多一些。
4、用固體超強酸TiO2/SO4=催化羥基乙酸與醇直接酯化，反應數小時，不要求無水條件，也不需攪拌。產物純化簡單，不必水洗，中和及干燥，可直接過濾蒸餾，產率與上述相轉移法相當，幾個酯的收率在83%以上，催化劑易回收且可重復使用。
酯合成工業生產傳統上是用H2SO4作酯化催化劑，因其價格便宜，催化效果較好而在工業生產中沿用到今，但在使用時對設備腐蝕嚴重，有廢水污染，對產品色澤有影響。1979年M.Hino等首先合成了TiO2/ SO4, ZrO2/SO4=新型固體超強酸，并報道了有催化作用后，這幾十年來采用TiO2/ SO4=, ZrO2/SO4=為合成酯的催化劑已有很大進展。（6）M2O3- SO4==型固體超強酸催化劑與普通酸催化劑相比，有能耗低，產率高，與產品分離容易，無腐蝕，無污染，用量少，工藝簡便，易再生，可重復利用等諸多優點，但其選擇性高，不同條件下制得的催化劑只對某些反應有催化作用。（7）、（8）、（9），實驗表明，TiO2-SO4=催化劑對合成乙酸有上述優點，而Fe2O3- SO4=對合成乙酸乙酯則無催化活性。大量研究說明，TiO2/ SO4= 在催化有機合成中不但具有非常高的活性，而且不怕水，耐高溫，制作條件易行，因而受到人們的重視。如用它作催化劑合成水物酸異戊酯時，在134-140℃的溫度下反應1.5hr, 收率在96.0%以上，產品色澤好，質量穩定，催化劑對條件材質設備基本上不產生腐蝕。
二、實驗研究
1、羥基乙酸乙酯的合成線路：


羥基乙酸25%氨氯化鈉水溶液在六甲基磷酰三胺中在室溫下反應，立即生成鈉鹽，繼而加入溴乙烷，繼續反應數十分鐘，便可定量生成羥基乙酸乙酯。該工藝的特點在：1、實現了整個反應數步“一鍋煮”，中間不須分離。2、反應條件溫和，在室溫下反應，易于控制。3、產率高，一般在90%以上。4、非質子性強極性溶劑六甲基磷酰三胺為溶劑，避免了鹵代烴易發生的副反應。溶劑可回收重復使用。
該線路技術關鍵：嚴格控制氫氧化鈉的量，使羥基乙醇酸和氫氯化鈉的摩爾比為1：1，這樣能避免羥基乙酸中羥基子鹵代烴生成醚的副反應。羥基乙酸，氫氧化鈉和溴乙烷的摩爾比為1：1：1。
2、羥基乙酸乙酯合成線路設計如下：



我們根據以往的研究經驗 和有機合成技術，對有關其反應步驟作了分析和判斷，并在實驗中對有關反應條件和處理方法進行了研究，如下給出有關研究結果。
1、將等當量的羥基乙酸和NaOH的水溶液室溫攪拌，用Ph試紙檢測到中性為止，然后旋干，得到羥基乙酸鈉鹽，再進一步真空干燥。注意：①此步得到干燥的羥基乙酸鈉鹽是個關鍵，對下步作用及多年有直接影響，也可采用共沸方法除水。②若采用直接酯化，在堿性條件下，會發生副反應比如α-CH2會發生甲基化，羥基也會生成甲醚等等。③由于醇鈉的堿性比NaOH的強，故所設計的該步反應不會生成醇鈉，并不會給后面帶來不必要的副產物。④之所以需要將羥基乙酸鈉鹽進一步干燥，就是為了防止在下一步反應水解。
2、所得到的羥基乙酸鈉鹽，與適量冰冷的HMPA混合均勻，快速投入事先冷卻過（最好在冰箱冷凍保存）的溴甲烷的HMPA溶液，加熱數小時或更長時間。之后，冷卻到室溫（若通過 氮氣加壓，則需要先抽空），蒸餾即可得到羥基乙甲酯。
注意：①由于溴甲烷的沸點很低，加熱會成氣體，所以可能需要高壓釜或封管等密封體系或低溫反應體系來完成反應。②如果壓力不夠，可以事先通一定量的氮氣或添加合適的低沸點的溶劑，以便提高反應速度。③同時由于羥酸鹽和鹵代物合成羥酸酯一般需要加熱才能促進反應，故綜合考慮，該步反應可能需要高壓釜或封管裝置。④該處理問題方面，由于生成無機鹽溴化鈉，再結合HMPA是高沸點的溶劑，所以可采用蒸餾的方法得到該中間體。⑤這里的HMPA屬于非質子強極性溶劑，是比較理想的。
3、將所得到的羥基乙酸甲酯，加入過量的無水乙醇，按常規方法進行酯交換得到目標產物，即羥基乙酸乙酯。
說明：①由于所提供的原料是溴甲烷，所以可采用酯交換方法來實現，當然沒有其他方法。②可采用溴乙烷來化潛溴甲烷 ，從化學合成的角度來看，就可省去酯交換一步。但從大規模生產的角度來看，既要考慮收率，又要考慮成本，還有三廢處理問題。③由于產物和其他化合物的沸點差距比較小，很可能需要進行分餾提純。
[1]胡春等， [J]沈陽化工 1997.（3）：1
[2]張競清等，[J]佛山科學技術學院學報（自科版）2000.18(2):42
[3]杜錫光等，[J]東北師大學報（自科版），2003.35 (3)：6
[4]李紹白等，[J]化學試劑，1988，10（3）：129-130
[5]鄭其煌等，[J]化學試劑，1991，13（4）：252-253
[6]李 江群，[J]化學世界，1994，（9）：407
[7]張慧萍等，[J]云南師范大學學報，1998，18（2）：68
[8]姚 勝， [J]化學通報，1990，（2）：23-27
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[10]黃玉媛等[B]精細化工配方常用原料手冊，廣東科技

發表時間：2007-09-29

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